生物活性が期待できるヒダントイン誘導体の合成と評価

当研究室では、光学活性ヒダントイン誘導体の簡便な合成法を開発し、この手法を用いて種々の新規ヒダントイン誘導体を合成している。その一環で、サリドマイドに構造が類似したヒダントイン誘導体の合成に成功している。すなわち、ヒダントインの3位にグルタルイミドあるいはスクシンイミドを有した化合物群である。サリドマイドは多発性骨髄腫の市販薬として再認可された化合物であることから、本化合物群も同様な作用を示すことが期待でき、いくつかのヒダントインは「抗がん活性」を示すことを見出している。さらに「ナトリウムチャネル阻害活性」や「β-セクレターゼ阻害活性」を示すことを明らかにしている。今回更なる活性の向上を目指し1、2のイミド部分あるいはヒダントイン1位の窒素原子から伸長することを計画し、置換あるいは共役付加反応による誘導化の検討を行った。

フェニトインに代表されるヒダントイン誘導体は神経系に作用する活性化合物であるが、ヒダントインの誘導化についての報告例は少ない。今回、塩基存在下各求電子試薬を作用させたところ、求電子試薬の種類により反応部位が異なることを見いだしたので報告する。3位および5位に置換基を有する光学活性ヒダントイン1に求核試薬としてアクリル酸エステルを作用させたところ1位の窒素原子が攻撃した共役付加が進行し、2を与えることがわかった。一方、ベンズアルデヒドを作用したところ5位の炭素原子が攻撃した付加体3を与えることがわかった(eq.1)。

ヒダントインの5位が攻撃する例は少なく、1位および3位が置換された化合物に適用される例が知られている程度である。そこで、ヒダントイン5位での反応性を検討する目的で各種求電子試薬を作用させた。すなわち、1にシンナムアルデヒドを作用させたところ、ヒダントインの5位に付加したアルコール4のみを確認した。本反応では1位が攻撃した共役付加体5は確認できず、ヒダントインの攻撃位置は求電子試薬の構造に依存することがわかった。(eq.2)